西安交大一附院马现仓教授团队接连在顶刊发表精神分裂症研究的重要成果!

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2019年11月18号,上海交通大学Bio-X研究所师咏勇团队、西安交通大学第一附属医院马现仓团队、北京大学第六医院岳伟华联合众多国际知名研究单位在Nature Genetics上在线发表了题为Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations的研究论文。报告了迄今为止对东亚参与者(22778例精神分裂症患者和35362名对照)进行的最大规模的研究,在19个遗传位点中确定了21个全基因组范围内的显著关联。导致精神分裂症风险的常见遗传变异在东亚和欧洲祖先之间具有高度相似的影响(遗传相关系数=0.98±0.03),表明精神分裂症的遗传基础及其生物学在人群中广泛存在。



精神分裂症是一种致残率很高的精神疾病,全世界范围内都有发生,其终身患病率约为1%。众所周知,遗传因素有助于精神分裂症的易感性。最近,在主要来自欧洲祖先样本的研究中,发现有145个遗传位点与精神分裂症有关。但这仍仅仅是对这种疾病的共同变异易感性研究的冰山一角。该病潜在的常见变异具有高度多基因性,因此其背后还有更多基因座有待发现。


精神分裂症的大多数遗传学研究都是在EUR样本中进行的,而在其他人群中进行的研究相对较少。由于多种原因,这是一个严重的缺陷,特别是因为它极大地限制了有关精神分裂症的生物学线索的发现。对于某些因果变体,祖先相关的异质性会产生变化的等位基因频率和连锁不平衡(LD)模式,使得可以在一个人群中检测到的关联可能在其他人群中不容易被检测到。


即使等位基因在整个人群中具有相似的频率,但如果临床异质性或基因-环境或基因-基因相互作用具有显着但局部的影响,则等位基因对风险的影响可能特定于某些人群。此外,关于地理区域的患病率,症状,病因,结果和病程的差异也存在争议。因此,了解不同人群之间精神分裂症的遗传结构,可以洞悉是否有任何差异代表疾病的病因异质性


本篇研究中,研究人员报告了迄今为止对东亚参与者(22778例精神分裂症患者和35362名对照)进行的最大规模的研究,在19个遗传位点中确定了21个全基因组范围内的显著关联。导致精神分裂症风险的常见遗传变异在东亚和欧洲祖先之间具有高度相似的影响(遗传相关系数=0.98±0.03),表明精神分裂症的遗传基础及其生物学在人群中广泛存在。对包括东亚和欧洲祖先的个体在内的固定效应Meta分析表明,在176个遗传位点(53个新的)中确定了208个显著关联。遗传精细图谱减少了44个位点的候选因果变异。多基因风险评分在跨祖先转移时会降低评估效益,这突出表明必须包括足够的主要祖先群体样本,以确保其在整个群体中具有普遍性


据悉,本篇研究是西安交大一附院马现仓教授团队今年的第二篇精神分裂症相关的重要成果。2019年8月7日,国际精神疾病领域顶级期刊《分子精神学》(Molecular Psychiatry)以Article形式在线发表马现仓教授团队精神分裂症肠脑机制的最新研究成果,论文题为《Transplantation of microbiota from drug-free patients with schizophrenia causes schizophrenia-like abnormal behaviors and dysregulated kynurenine metabolism in mice》。该研究首次在小鼠模型上揭示精神分裂症患者肠道微生物可调节小鼠色氨酸-犬尿氨酸代谢通路,并诱导小鼠出现精神分裂症相关行为。



马现仓教授团队于2016年启动肠道微生物失调在精神分裂症发病中作用的研究。该研究首次发现移植未经药物治疗的精神分裂症患者肠道微生物后,小鼠的精神运动兴奋性增加,并出现空间学习和记忆损害。再结合16SrRNA菌群测序和散弹枪法宏基因组测序技术分析模型小鼠肠道菌群后,鉴定出55种与异常行为相关的菌属。与移植健康人群粪便微生物的小鼠相比,接受病人菌群的小鼠外周组织和脑组织中色氨酸降解产物犬尿氨酸-犬尿喹啉酸(kynurenine–kynurenic acid)通路激活,小鼠前额叶皮质多巴胺和海马中5-HT水平上调。体外实验证实,患者粪菌含有可调节犬尿氨酸代谢过程的活性物质。 


这些发现揭示了多种参与精神分裂症发生的肠道菌种和犬尿氨酸-犬尿喹啉酸通路,为后续转化研究和临床干预提供了诸多靶点。



马现仓教授简历:医学博士、主任医师、教授、博士生导师。现任西安交通大学第一附属医院副院长。兼任中国研究型医院学会心理与精神专业委员会副主任委员、中国医师协会精神科医师分会全国常委、陕西省心理卫生协会副理事长、陕西省医学会精神病学分会常委兼秘书。长期从事精神病学及医学心理学的临床、教学、科研工作。  (资料来源:西安交大医学部官网)


参考资料:

1. http://www.nature.com/articles/s41588-019-0512-x
2. 点赞!国际精神疾病领域顶级期刊刊登马现仓教授团队最新研究成果!西安交大一附院官方账号
3. Nature Genetics | 强强联合,上海交大/西安交大/北京大学揭示东亚人群精神分裂症的遗传结构基础   inature公众号


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